Erstmals wird der Ort 1131 als Granechun erwähnt. Der Name geht auf das galloromanische graneca zurück und bedeutet Bei den Kornscheunen.

Die Gegend war schon seit der Antike besiedelt, wie z. B. die Überreste eines römischen Gutshofs im Breitholz bezeugen. In der Nähe fand man einen vorgeschichtlichen Schalenstein. Bei den Ausgrabungsarbeiten 1940/1941 kamen eine Tonscherbe und ein Bronzering zu Tage.

Aus dem 10. Jahrhundert stammt die Burg Grenchen («Bettleschloss»), die sich heute auf dem Gemeindegebiet von Bettlach befindet. Handelte es sich anfänglich um eine Holzburg, wurde sie Mitte des 12. Jahrhunderts durch einen Steinbau mit Wehrcharakter ersetzt. Die Burg brannte um das Jahr 1200 aus, wurde aber wieder hergerichtet. In der ersten Hälfte des 13. Jahrhunderts erbten die Grafen von Strassberg, die ihren Stammsitz bei Büren a. A. hatten, die Burg, welche fortan nur noch von Dienstleuten bewohnt wurde. Anfang des 14. Jahrhunderts gab man die Burg endgültig auf und überliess sie dem Zerfall. Sie erscheint bis um 1400 in den Handänderungsurkunden. Die Ruine wurde Ende des 16. Jahrhunderts als Steinbruch für den 1583 beschlossenen Bau des Gefängnisturms in Grenchen gebraucht und um 1920 wissenschaftlich untersucht.

Der Gefängnisturm in der ehemaligen Burg wurde 1806 abgebrochen; und seine Steine wurden beim Bau der neuen römisch-katholischen Kirche gebraucht. Somit besteht die heutige St.-Eusebius-Kirche zum Teil aus Steinen der Burg Grenchen; auch die Grabplatten der Herren von Grenchen, welche in der alten Kirche beigesetzt waren, wurden für das Fundament der neuen Kirche verwendet. Allerdings besass der Turm noch nicht das heutige Spitzdach, sondern ein Helmdach.

Ein frühes Gemälde zeigt die Ortschaft Grenchen als kleines Dorf in einer offenen, grünen Landschaft. Der Flurname «Kastels» (um 1875 noch «Kastelsfeld») für das nordöstliche Wohnquartier und das Schulhaus der Stadt bezieht sich wahrscheinlich auf die im Waldhang oberhalb (auf rund 800 m ü. M.) gelegene Burgruine.

Ab 1851 begann in Grenchen unter den Pionieren Josef Girard und Urs Schild die industrielle Uhrenherstellung, die das Wirtschaftsleben der Stadt bis heute dominiert. Im jahr 1857 erhielt Grenchen mit der Linie Biel–Solothurn der Schweizerischen Centralbahn (SCB) den ersten Eisenbahn-Anschluss, der das Uhrengeschäft merklich belebte. 1927 wurde die Linie elektrifiziert, 1932 auf Doppelspur ausgebaut.

Bemerkenswert auch, dass in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts auf der Aare zeitweilig kleinere dampfgetriebene Schiffe verkehren durften.

Auf Initiative von Gemeindeammann Euseb Vogt wurde 1873 ein Spitalfonds gegründet. Vogt wollte nicht länger zusehen, dass die wachsende Grenchner Bevölkerung – wenn auch ab 1915 mit einer improvisierten Notfall-Station ausgestattet – gegenüber jener des Raumes Solothurn benachteiligt war. Dies verstiess auch gegen die in den liberalen Verfassungen des 19. und 20. Jahrhunderts garantierte Rechtsgleichheit. Dennoch konnte ein eigenes Spital letztlich erst 1953 finanziert und realisiert werden. In den letzten Jahren wurde dieses allerdings im Gefolge von Kostensenkungs-Anstrengungen redimensioniert, im Mittelpunkt standen zuletzt Leistungen der inneren Medizin. Die Schliessung erfolgte im Jahr 2011.

1918 wurden beim landesweiten Generalstreik in Grenchen drei junge Arbeiter von Truppen der Schweizer Armee erschossen. Im Zweiten Weltkrieg arbeiteten viele Grenchner Industriebetriebe für Hitler-Deutschland, einer davon belegte auf einer „schwarzen Liste“ der Alliierten gesamtschweizerisch vom Umsatz her den 5. Rang.

In den 1970er Jahren führte die nach den 1930er Jahren zweite grosse Uhrenkrise zu einem starken Bevölkerungsschwund in der Stadt.